从机制探索到临床实践——双受体注射液的前世今生

全球糖尿病地图显示我国糖尿病防控形势依然严峻，疾病负担沉重，未被满足的治疗需求巨大。作为全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液，诺和益^®(德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，IDegLira) 是一款具有”双受体，机制互补，增效减副”优势的创新糖尿病治疗药物。2021年10月26日在我国获批适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者（T2DM），在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制¹，并且已被写入《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》³，助力患者实现高达标的血糖管理。本文，将从机制到临床梳理这一款双受体注射液的研发故事与循证证据。

百年前行

胰岛素与GLP-1“一起向未来” 

100年前，胰岛素的发现开创了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，胰岛素治疗的意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代^4,5。同时，胰岛素治疗推动了糖尿病治疗理念的更新，胰岛素在糖尿病治疗路径中始终保持非常重要的地位。GLP-1的分泌及作用的探索完善了糖尿病的发病机制，GLP-1RA 治疗的意义在于纠正肠促胰素效应受损及多重获益，从 2005 年广泛应用于临床。 同时，GLP -1RA 体重获益、心肾保护获益等多重获益不断被证实^6,7， GLP -1RA 在糖尿病治疗路径中的重要地位愈加明确^3,7。

胰岛素与GLP-1RA激动人心的百年相遇：2006年ADA年会首次报道胰岛素与GLP-1RA联合治疗改善血糖、减轻体重、低血糖风险低⁸；伴随循证证据的积累，2014年ADA指南首次将基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗纳入2型糖尿病治疗路径^9,10；随着药物的研发，2017年ADA指南将首个基础胰岛素GLP-1RA注射液纳入治疗选择，目前，国内外指南将基础胰岛素GLP- 1RA注射液纳入治疗选择^3,7,10,11。

风云际会

 IDegLira的研发之旅

每个新药的诞生都历尽风雨，IDegLira也不例外，创新型制剂IDegLira为首个实现基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗的药物，脂肪酸酰化技术推动了诺和诺德公司胰岛素及GLP-1RA的研发，探索适合的pH和锌离子浓度是维持德谷胰岛素与利拉鲁肽注稳定性的关键因素^12,13。

药物设计成功后，通常需要经过多重验证，才能推向临床，通过PK/PD及DUAL系列研究（全球3期临床试验项目），证实IDegLira两组分能够保持各自特征，实现强效降糖、多重获益¹⁴。DUAL系列研究结果显示^2,15-24：IDegLira治疗显著降低HbA_1c1.4~2.0%HbA_1c达标率可达89.9%，同时，对于既往使用基础胰岛素治疗的患者转换为IDegLira治疗体重减轻，口服降糖药治疗的患者起始IDegLira体重获益；IDegLira治疗低血糖的风险较低（0.16~3.5事件/患者年）。

机制探索

IDegLira为2型糖尿病患者

提供“多靶”创新治疗方案

随着对T2DM发病机制的认识，从“二元”到“多元”，理解其发病机制的复杂性，有利于从多方面改善疾病治疗方案的探索。基于2型糖尿病的不同的发病机制，降糖治疗策略也应基于T2DM的发病机制从“单靶”到“多靶”。及时进行多种药物联合，是多靶向作用于T2DM发病机制合理策略^25-27，不同降糖药物作用各异，联合治疗能够实现机制互补、多靶调节、增效减负副的效果^28-30。

DUAL VIII和DUAL IX研究结果显示 ^21,22，IDegLira 与二甲双胍、吡格列酮、或 SGLT2i 联用，有效维持HbA_1c控制，改善FPG，改善SMBG 9点血糖谱，改善体重控制，同时低血糖发生率低，安全达标患者比例高，IDegLira治疗每日所需胰岛素剂量更少。与此同时，研究还提示 IDegLira 不论与二甲双胍、吡格列酮、或 SGLT2i 联用，均能针对 2 型糖尿病的发病机制，实现“机制互补、多靶调节、增效减副”。有效控糖同时带来低血糖与体重方面的多重获益，为2 型糖尿病患者提供了一种有效、简单的治疗方案。

IDegLira带来临床获益

葡萄糖稳态回归 

葡萄糖稳态从生理到病理，降糖/升糖激素失调与肠促胰素效应受损在其中扮演关键角色，也带来了对T2DM治疗策略的深层次思考，同时为T2DM治疗指明了方向。³¹胰岛素、GLP-1类药物在临床实践中已获得长足发展及广泛应用³⁷，与之同时，胰岛素、GLP-1类药物的联合治疗，正在为T2DM患者葡萄糖稳态的保持开辟全新治疗思路^32,33,34。

无论从机制角度还是从临床证据方面，胰岛素与GLP-1RA联合治疗意义重大：胰岛素与GLP-1RA联合治疗可通过“机制互补，靶向作用”调节葡萄糖稳态。临床证据亦显示，全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液—IDegLira，一天一次注射，有效覆盖全天血糖(包括空腹和餐后血糖)¹，从而有效控制HbA_1c、改善葡萄糖目标范围内时间（TIR），帮助T2DM患者保持葡萄糖稳态^15,19。

IDegLira中国循证证据

造福中国T2DM患者

2021年IDF（国际糖尿病联盟）地图显示，我国糖尿病患者病人数已居全国之首，多达1.4亿³⁵。基于庞大的患病人数，医疗专业人士一致致力于糖尿病患者的健康管理，而IDegLira将会为糖尿病患者的健康管理带来有意义的改变³⁶。

IDegLira中国人群临床研究项目，包括中国人群PK/PD研究，DUAL Ⅰ中国研究和DUAL Ⅱ中国研究。中国人群的PK/PD 研究结果，与全球人群 PK/PD 研究结果一致。DUAL Ⅰ中国研究结果提示，IDegLira在口服降糖药控制不佳的中国T2DM患者中兼具有效性和安全性³⁷：IDegLira 治疗改善 HbA_1c， HbA_1c 降幅为 1.68% ，优于德谷胰岛素或利拉鲁肽单独治疗组；治疗改善体重控制，优于德谷胰岛素，治疗低血糖风险低，治疗减少胰岛素使用剂量。

DUAL II中国研究结果显示³⁸：IDegLira 治疗改善 HbA_1c ，HbA_1c 降幅为1.9% ，优于德谷胰岛素；治疗改善体重控制，优于德谷胰岛素，治疗低血糖风险低，治疗减少胰岛素使用剂量。在OAD或基础胰岛素控制不佳的中国T2DM患者中，IDegLira可强效降低HbA_1c，改善体重控制，低血糖风险低，帮助更多患者达到控糖目标。中国人群有效性和安全性结果与全球人群研究结果相一致。

IDegLira临床应用中的

常见问题？

1

住院患者进行“4针方案”或胰岛素泵治疗，出院是否可以转为IDegLira治疗，如果可以，应怎样进行剂量转换？

糖尿病患者住院后一般都会进行强化治疗，在患者有一定胰岛功能的前提下，出院后可转为IDegLira的方案。从任意胰岛素治疗转换时，IDegLira推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.58mg利拉鲁肽），不应超过推荐起始剂量，但在特定患者中为避免低血糖可降低起始剂量。同时，建议在转换期间及随后数周内密切监测血糖。¹

2

特殊人群如老年人，肝肾功能不全的患者，使用IDegLira有什么注意事项？

对于使用IDegLira的老年患者和轻度、中度或重度肾功能不全的患者，应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整，不建议终末期肾病的患者使用。轻度或中度肝功能不全的患者，可使用IDegLira，使用时应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。由于包含利拉鲁肽组分，不建议重度肝功能不全的患者使用IDegLira。¹

3

IDegLira同时控制空腹和餐后血糖，建议每天何时注射，如遗漏用药，需要补打吗？

这一问题取决于德谷胰岛素，德谷胰岛素是每天任何固定时间注射均可，IDegLira同样秉承了这个特点，一天中任何固定时间均可注射；对于遗漏用药的患者，建议一经发现，立即补药，并恢复常规的每日一次给药方案，两次注射之间应至少保证间隔8小时，这也适用于无法在每天的同一时间点给药的患者。同时，应教育患者尽量不要遗漏用药，从而有利于更平稳的控制血糖。

4

从16个单位胰岛素转换成16剂量单位的IDegLira，会发生低血糖和一过性高血糖吗？

对于已经使用了胰岛素的患者，大部分可能使用剂量较大，这部分患者建议IDegLira从16个单位起始，起始不建议大于16个单位或更大剂量，否则将增加患者消化道相关副作用。患者如出现高血糖，可通过两三天的剂量调整，血糖很快即可达到平衡。对于无胰岛素使用史，或胰岛素使用量较小的患者，想转化成IDegLira，需从10个单位起始，这些患者如既往使用了口服药物，需对口服药物进行调整。

5

面对中国数量庞大的糖尿病患者，IDegLira对糖尿病的健康管理会产生哪些积极的变化？

医生都希望新药具有独特的疗效和安全性，以及便捷的用药方式。在二甲双胍加生活方式干预的情况下，如患者需使用胰岛素或注射剂，基础胰岛素和 GLP-1受体激动剂是首选。从理论上讲，只要没有基础胰岛素和 GLP-1受体激动剂的禁忌症就可以使用。医生希望患者在最少的投入下获得最大的获益，对于胰岛功能差的患者，血糖能够快速下降，尤其是血糖比较高的患者。同样，我们也希望超重或肥胖的患者体重不上涨，甚至下降。在不违背指南的情况下，我们就可以选择这类药物，比单独使用GLP-1RA或单独使用胰岛素治疗获益更多。

百年前行，诺和益^® 作为全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液，同时作用于双受体即胰岛素受体和GLP-1受体，机制互补，直击T2DM发病机制本源。临床证据显示，IDegLira一天一次注射，有效覆盖全天血糖(包括空腹和餐后血糖)¹， HbA1c达标率达89.9%²、改善葡萄糖目标范围内时间（TIR），帮助患者回归葡萄糖稳态^14,15。正确应用IDegLira，能让患者更有效更安全的控制血糖，让医生和患者对于血糖管理更有信心。

参考文献（滑动查看）

1. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液说明书.

2. Harris SB, et al. Diabetes Obes Metab . 2017 Jun;19(6):858-865.

3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4):315-409.

4. 李晏锋, 纪立农, 等. 中国糖尿病杂志.  2019; 27(5):21-324 .

5.  李焱. 中国医学前沿杂志(电子版). 2021;13(06):9-15.

6. Htike ZZ , et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(4):524-536.

7. ADA. Diabetes Care. 2022;45(Suppl. 1):S1-S255.

8. ADA abstract. 2006:488-P.

9. ADA. Diabetes Care. 2014;37 (Suppl. 1): S1-S80.

10. ADA. Diabetes Care. 2017;40 (Suppl. 1): S1-S135.

11. 李延兵, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(1): 21-31.

12. Pharmaceutical compositions comprising GLP-1 peptides or extendin-4 and basal insulin peptide. United States Patent. Patent No.: US8,937,042 B2.

13. Tresiba^® Highlights of Prescribing Information (FDA), 2018.

14. Kapitza C, et al. J Clin Pharmacol. 2015 Dec;55(12):1369-77.

15. Gough SC, et al. Diabetes Obes Metab . 2015 Oct;17(10):965-73.

16. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2014 Nov;37(11):2926 -33.

17. Linjawi S, et al. Diabetes Ther . 2017 Feb;8(1):101-114.

18. Rodbard HW, et al. Diabet Med. 2017 Feb;34(2):189-196.

19. Lingvay I, et al. JAMA. 2016 Mar 1;315(9):898-907.

20. Billings LK, et al. Diabetes Care. 2018 May;41(5):1009-1016.

21. Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Aug;7(8):596-605.

22. Philis Tsimikas A, et al. Philis Tsimikas et al. Diabetes Obes Metab . 2019. 21(6):1399-1408.

23.  Weiqing W, et al. 2020 EASD. ePoster presentation 689 .

24. Pei Yu, et al. Diabetes Obes Metab . 2021 Aug 11.

25. Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.

26. Saisho Y, et al. Expert Opin Pharmacother. 2020 Sep;21(13):1565-1578.

27. Saisho Y. World J Diabetes. 2015 Feb 15;6(1):109-24.

28. DeFronzo RA, et al. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 23;1:15019.

29. Thethi T, et al. Curr Cardiol Rep. 2021 Jun 3;23(7):75.

30. Arnouts P, et al.Nephrol Dial Transplant. 2014 Jul;29(7):1284-300.

31. 6Boer G, Holst J. Biology (Basel). 2020 Dec 16;9(12):473.

32. Stinkens K, et al. Expert Opin Biol Ther. 2016 Sep;16(9):1171-7.

33. Clemmensen C, et al. Nat Rev Endocrinol. 2019 Feb;15(2):90-104.

34.  Infante M, et al. Artif Organs. 2021 Sep;45(9):968-986.

35. IDF Diabetes Atlas 2021.

36. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):317-411.

37. Weiqing W, et al. 2020 EASD. ePoster presentation 689. Novo Nordisk. NN9068.

38. Pei Y, et al. Diabetes Obes Metab . 2021;23(12):2687-2696.